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从更高维度为肿瘤“画像”找准治疗标靶

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(原标题:从更高维度为肿瘤“画像” 找准治疗标靶)

胃癌在全球肿瘤死亡原因中排名第三,其中我国的患病人数就占到一半。在很多人的印象中,胃癌就是一种病,但细分的话,它包括弥漫型胃癌等很多种,这些不同类型的胃癌甚至还可以进一步细分。那么,弥漫型胃癌究竟分几种?患者手术后化疗是否有效?预后如何呢?

北京时间3月8日,国际著名学术期刊《自然·通讯》在线发表了军事科学院军事医学研究院与北京大学肿瘤医院共同开展的弥漫型胃癌蛋白质组研究成果。该成果显示,蛋白质可以为临床科学提供重要而全面的信息,有可能成为未来对胃癌患者开展精准医疗的直接依据。

科技日报记者16日采访相关人士后了解到,这一研究成果,标志着以贺福初院士领衔的“中国人类蛋白质组计划”,攻克了第一座以蛋白质组分型为主要参照标准的精准医学“城池”,预示着“蛋白质组驱动的精准医学时代”即将到来。

为“胃癌中的胃癌”精准诊断

“利用蛋白质组分析技术诊断胃癌就像是为肿瘤‘画像’。”军事医学研究院国家蛋白质科学中心主任秦钧这样介绍自己的研究成果,“通过蛋白质组分析技术,我们可以给每个患者画一张健康组织的像和一张肿瘤组织的像,通过比较不同人的‘两张画像’,找到健康人的‘相貌’与不同类型肿瘤‘相貌’的区别,从而判断究竟患了哪种病。”

统计数据显示,我国胃癌每年新发病例约为68万例,占全球发病病例的一半左右。目前,临床上依据病理学特征将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型,其中弥漫型预后最差,且缺少有效的靶向治疗手段,被称为“胃癌中的胃癌”。

从2014年开始,秦钧团队联合北京肿瘤医院沈琳团队开始大规模胃癌样品分析,给弥漫型胃癌“画像”。他们从2451例胃癌样品中筛选出满足研究要求的癌和配对的癌旁组织样本。通过对样品进行质谱分析,鉴定到11340个不同的基因产物,覆盖了肿瘤细胞及肿瘤微环境所有可能表达的蛋白。通过对胃癌与癌旁组织全蛋白表达谱进行聚类分析,他们将弥漫型胃癌分为3个与生存预后和化疗敏感性密切相关的分子亚型,筛选出23个与预后相关的胃癌候选蛋白药物靶标,并有望用少数蛋白替代全蛋白组表达谱的方式,确定弥漫型胃癌究竟为3种分子亚型中的哪一种,从而为临床应用打下了坚实的基础。

研究表明,这三种类型的弥漫型胃癌患者,在术后化疗效果和生存时间长短上有明显差异。“这项研究通过蛋白质组的高精度分辨,发现了与预后相关的分子分型。下一步针对不同类型的弥漫型胃癌,或者其他类型的肿瘤,我们就能够做精准的诊断和治疗,也就是精确诊断之后实施靶向性精准治疗。”“中国人类蛋白质组计划”首席科学家、中科院院士、军事科学院副院长贺福初表示。

用“创新绘画技法”找准治疗标靶

组学是从整体角度研究生命规律的科学,就如同把五官合在一起,才能识别出人的相貌。蛋白质组与基因组又有所差异:基因组反映的是内在的遗传信息,就像是人出生时的相貌;而蛋白质组反映的是外在的功能信息,就像人不同年龄的相貌。我们固然可以通过一个人出生时的相貌推测其在不同年龄阶段的相貌,但实际的相貌还会受到外界各种因素的影响。

“这就如同原来认为画人像需要用铅笔勾勒出粗线条再涂上颜料,后来发现素描也可以是一种新颖的艺术形式。构成人体各个器官的基因组是一样的,但不同器官在形态和功能上表现各异,其中的关键决定于蛋白质组。蛋白质组比基因组要复杂得多。”课题组的专家科普道,不依赖于任何基因组信息,蛋白质组学就能为临床科学提供重要的依据。

秦钧团队的研究发现,部分患者基因可以检测到突变,但在癌与癌旁组织中均未检测到其对应的蛋白表达,表明针对该基因突变的药物不能发挥治疗作用。

“这就像颜料池和颜料的关系。”秦钧表示,基因组就像颜料池,提供各种颜料来描绘一幅画。而蛋白质则是各种颜色的颜料,通过相互作用呈现出不同色彩。单靠检查颜料池是否缺少某种颜料,不一定就能发现这幅画哪个部位产生色差。

“我们可以通过‘创新绘画技法’,准确检测癌与癌旁组织的蛋白表达,通过大数据,来分析究竟是哪种颜料出现问题,探求相关的科学规律,区分不同类型的疾病。通过蛋白质组的研究,我们可以准确发现治疗靶标,有可能发现导致肿瘤发生的准确原因,甚至通过有特殊作用的蛋白,抑制癌细胞、治疗肿瘤。”他说。

蛋白质组学将驱动精准医学热潮

“蛋白质组技术近年取得了突破性进展。”秦钧表示,现在通常在6小时内就可以定量到6000个以上的基因产物,与细胞内实际表达的蛋白种类相当,而需要的样本数量可以低至含10000个细胞、大约几个立方毫米的组织。这使得开展一定数量人群的个体化蛋白质组研究具备了条件,因此“中国人类蛋白质组计划”才能在短短4年内就基本完成了第一阶段的数据产出任务,这在10年之前是不可想象的。最新发表的这项研究成果是“中国人类蛋白质组计划”的一部分。

记者了解到,由美国牵头的人类肿瘤基因组计划(TCGA),在过去十几年里描绘了数十种肿瘤的基因组变异图谱,绘制了癌症的基因组“地形图”,为人类理解癌症作出了巨大的贡献,也催生了美国的“精准医疗计划”和“癌症登月计划”。而作为后基因组时代的蛋白质组学,在中国的发展一直保持着与国际齐头并进的态势。在国家科技部863计划、973计划和“国际合作计划”联合资助下,2014年启动的“中国人类蛋白质组计划”试图在蛋白这个更高级的维度上理解肿瘤,揭示肿瘤的分子机制,寻找治疗靶标。

贺福初院士表示,“中国人类蛋白质组计划”就是要给正常生理和不同疾病“画像”,能够精准地识别出健康与疾病,第一阶段选择了肝癌、弥漫型胃癌、肺腺癌等十余种肿瘤作为研究对象,目前数据产出已基本完成,陆续进入数据分析和成果产出阶段。这次胃癌蛋白质组分子分型的研究成果只是第一个,后续还有一系列器官的肿瘤研究也随之跟进,汇聚起来会形成以“蛋白质组学驱动的精准医学”的新热潮。个体化治疗、精确性治疗、靶向治疗等新的治疗手段、治疗策略和治疗思路将会大量涌现。

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