短链脂肪酸对糖尿病的调节机制及应用

【短链脂肪酸对糖尿病的调节机制及应用——阿里凯瑞血糖管理中心推荐文献】

膳食纤维(dietary fiber, DF)或抗性淀粉(resistant starch, RS)等益生元在肠道中被肠道细菌发酵，主要产物为短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFAs)。短链脂肪酸可以通过多种途径对糖尿病产生有益的影响。肠道微生物群也与糖尿病发病机制密切相关，其在宿主免疫系统、饮食中的能量摄入以及人类基因表达的改变方面都起着至关重要的作用。本综述旨在总结肠道微生物群和短链脂肪酸在糖尿病中的作用来促进使用益生元和益生菌来预防和治疗这些代谢紊乱疾病综合策略的发展。

糖尿病(diabetes mellitus, DM)，常胰岛素相对或绝对不足，导致因碳水化合物、脂肪以及蛋白质代谢紊乱引起的一系列并发症，如糖尿病肾病、眼部病变及神经病变等等；其特点是血液中持续的高糖含量，属于一种多因素代谢性疾病，世界范围内的发病率一直在攀升。除遗传因素外，糖尿病还与肥胖、饮食结构、炎症免疫以及运动等有关。膳食纤维摄入不足以及摄入较多加工的碳水化合物被认为是糖尿病的主要危险因素[1]。流行病学研究显示，膳食纤维摄入量与糖尿病、炎症性肠病和结肠癌发病风险呈负相关。膳食纤维包括可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维，通过调节肠道微生物进而对机体产生有益影响。人类干预研究表明，膳食纤维和全谷物摄入会增加肠道微生物多样性。在哺乳动物胃肠道内含有1000多种微生物菌种。这些共生微生物菌不仅有助于宿主调控免疫反应和体内平衡，还参与食物和细菌的能量代谢[2]。未被消化的膳食纤维以及蛋白质或肽类，都可以在盲肠和结肠中被微生物发酵。这些发酵的产物主要是短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)，即少于6个碳的脂肪酸，包括甲酸(C1)、乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4)和戊酸(C5)。肠道中的SCFAs主要是乙酸、丙酸和丁酸，约占所有SCFAs的95％以上[3]。通常，乙酸可由丙酮酸通过乙酰-CoA或者Wood-Ljungdahl途径形成。丙酸主要通过琥珀酸由琥珀酸途径或由乳酸通过丙烯酸酯途径产生。丁酸主要由乙酰-CoA和丁酰-CoA以及乙酸盐和乳酸盐形成。目前研究认为SCFAs可通过多种不同的下游调控机制来发挥其功能，包括G-蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptor, GPR)、组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)和代谢整合[4]。GPR43、GPR41、GPR109A和Olfr78已经被确认为是SCFAs受体。GPR43和GPR41可被乙酸、丙酸和丁酸激活，?GPR109A是由丁酸和烟酸激活，Olfr78则被乙酸和丙酸激活。此外，这些SCFAs受体的表达仅限于特定的细胞类型，如肠上皮细胞(GPR43和GPR41)、肠内分泌细胞(GPR43和GPR41)、脂肪细胞(GPR41)、肾内皮细胞(Olfr78)和某些特定的树突细胞和巨噬细胞(Olfr78)[5]。本文主要综述短链脂肪酸对糖尿病调节作用及可能机制，并初步展望膳食纤维等益生元应用于改善糖尿病的潜力。

益生元被定义为“选择性发酵的成分，其会导致胃肠微生物群的组成和/或活性的特定改变，从而对宿主产生益处”。益生元的食物来源是种子、全谷物、豆类、菊苣根、洋姜、洋葱、大蒜和一些蔬菜。由于益生元的先决条件是必须能够刺激肠道中有益菌生长，所以并非所有纤维都属于益生元；但大多数益生元都可归属为膳食纤维(dietary fiber, DF) ?。益生元包括低聚果糖、低聚半乳糖、乳果糖和较大的多糖(菊粉，抗性淀粉，纤维素，半纤维素，果胶和树胶等)。在一项随机双盲、安慰剂对照试验中，48名超重或肥胖成人(BMI > 25 kg/m2)接受了21 g低聚果糖或安慰剂麦芽糖糊精治疗12周，发现补充低聚果糖会降低生长素释放肽和葡萄糖、胰岛素水平，并且增加了肽YY (PYY)的水平。Yamashita?等认为补充8 g/d低聚果糖14 d可改善T2DM患者糖代谢。他们发现空腹血糖、总胆固醇和低密度脂蛋白水平都显著降低。Jackson KG等 研究结果也显示每天摄入低聚糖10-20 g可以使葡萄糖耐量或脂质分布正常化；研究人员发现，为维持双歧杆菌在体内的生长，需要至少摄入4 g/d低聚果糖或菊粉，但14 g/d或更多的菊粉就会引起肠道不适。但是，也有研究发现了与上述结果相反的作用，如54名受试者每天摄入10 g菊粉或麦芽糖糊精8周后，在4周时胰岛素浓度降低；但与对照组相比，没有观察到菊粉对空腹血糖浓度的改善作用 。抗性淀粉的消耗改善了健康受试者或代谢综合征人群的胰岛素敏感性，并使T2DM女性的餐后葡萄糖或胰岛素水平降低。与摄入普通白小麦面包相比，摄入大量含有抗性淀粉的大麦面包，增加了空腹SCFAs水平、消化道激素(空腹GLP-1，餐后PYY和GLP-2)的分泌，并且改善了胰岛素敏感性(松田指数)。

益生元(菊粉或低聚果糖等)对葡萄糖和脂质代谢的影响机制尚不清楚，但抗性淀粉似乎对于提高胰岛素敏感性有益。DF和RS等益生元在治疗糖尿病方面非常有潜力，其有益作用主要包括预防和治疗肥胖症和炎症、预防相关的代谢疾病如糖尿病、直接影响粘膜屏障从而阻止慢性炎症并且帮助减少饮食过量从而改善体重增加等 ?。尽管临床和实验研究揭示这些益生元在糖尿病治疗与预防中的重要潜力，但还需要进一步的研究来阐明涉及的具体分子机制，以开发更有效的对抗糖尿病及其并发症的益生元产品。

1. Trowell, H.C. (1975) Dietary-Fiber Hypothesis of the Etiology of Diabetes Mellitus. Diabetes, 24, 762-765.

2. Nicholson, J.K., Holmes, E., Kinross, J., et al. (2012) Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Science, 336, 1262-1267.

3. Sun, M., Wu, W., Liu, Z., et al. (2017) Microbiota Metabolite Short Chain Fatty Acids, Gpcr, and Inflammatory Bowel Diseases. Journal of Gastroenterology, 52, 1-8.

4. Kim, C.H., Park, J. and Kim, M. (2014) Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids, T Cells, and Inflammation. Immune Network, 14, 277-288.

5. Kim, C.H. (2017) Microbiota or Short-Chain Fatty Acids: Which Regulates Diabetes? Cellular &Amp. Molecular Immunology, 15, 88.

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